Biología Sintética y salud - III
Vacunas y fármacos
Descubriendo nuevos fármacos
La reconfiguración de circuitos genéticos hace posible que un organismo responda a nuevos tipos de estímulos -físicos o químicos- expresando genes reporteros -como proteínas fluorescentes o factores de resistencia a antibióticos-. Esto resulta ser de especial interés para el descubrimiento de nuevas interacciones entre posibles fármacos y las sustancias dentro de la célula.
Un ejemplo es el trabajo Webber y colaboradores, quienes consiguieron detectar una molécula que sensibiliza a Mycobacterium tuberculosis hacia un antibiótico. Los investigadores utilizaron un sistema sintético en células de mamífero capaz de detectar la interacción entre el operador OethR -un operador es la parte de un promotor a la que se unen los factores de transcripción- y la proteína EthR, ambos elementos procedentes de M. tuberculosis.
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| Tomado de Webber, et al., (2009) |
De manera natural, la proteína EthR se une al operador OethR y reprime la transcripción de otra proteína, EthA, la cual activa a la prodroga etionamida; de esta manera, el efecto represor de EthR está involucrado en la resistencia de M. tuberculosis a este tipo de fármaco, que generalmente es utilizado como tratamiento de última línea.
El circuito sintético que los investigadores generaron se compone de un dominio procedente de la proteína EthR y un dominio procedente de VP16 del virus Herpes simplex. Al colocar el operador OethR dentro de un promotor sintético encargado de regular la transcripción de un gen reportero -que en este caso fue la fosfatasa alcalina fetal humana, o SEAP-, se observó que el factor quimérico EthR-VP16 inducía la expresión del reportero SEAP.
Los investigadores hipotetizaron que alguna molécula capaz de unirse a EthR podría también romper la interacción con el operador OethR y disminuiría la expresión de SEAP.
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| Tomado de: CHEMICAL REGISTER |
Cuando los investigadores expusieron a células HEK-293 contenedoras del circuito sintético frente a una biblioteca de compuestos químicos, detectaron que la presencia de una molécula -2-fenil-etil-butirato, un aditivo de alimentos usado para dar sabor a fresa- se relacionaba con la disminución de la expresión de SEAP.
Finalmente, luego de haber excluido citotoxicidad como causa de la disminución de SEAP y de haber validado el circuito en un modelo procariótico, Webber y sus colaboradores comprobaron que el 2-fenil-etil-butirato aumenta la vulnerabilidad de células de M. tuberculosis frente a la exposición a etionamida.
